天文學(xué)誕生于早期科學(xué)家用肉眼凝視天空并記錄他們?cè)谏厦婵吹降臇|西時(shí)。然后，望遠(yuǎn)鏡的發(fā)明帶來了新的見解。今天，天文學(xué)家從大型天文臺(tái)進(jìn)行研究，并將復(fù)雜的望遠(yuǎn)鏡發(fā)射到太空中，以便更深入地觀察。

現(xiàn)在，隨著科學(xué)家開發(fā)出新技術(shù)來仔細(xì)觀察細(xì)胞（器官的基本生命單位），生物學(xué)中也發(fā)生了類似的演變。細(xì)胞生物學(xué)的起源可以追溯到1665年，當(dāng)時(shí)羅伯特·胡克（Robert Hooke）是第一個(gè)在簡(jiǎn)單的復(fù)合顯微鏡下觀察細(xì)胞的人。但是，盡管掃描電子顯微鏡等更強(qiáng)大的顯微鏡的發(fā)展使科學(xué)家能夠窺探小于十億分之一米的分子，但直到最近，他們才有能力觀察單個(gè)細(xì)胞的分子譜。

我們的器官由不同細(xì)胞類型的群落組成，這些細(xì)胞彼此通信以保持其正常功能。但是，研究人員對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行分類的能力直到最近還不足，因?yàn)樗鼈兛捎玫墓ぞ叩姆直媛视邢蕖，F(xiàn)在，耶魯大學(xué)跨學(xué)科的研究人員正在使用單細(xì)胞技術(shù)來分析健康和患病器官中同時(shí)存在的各種細(xì)胞，并創(chuàng)建迄今為止最詳細(xì)的疾病藍(lán)圖，并更好地了解各種細(xì)胞如何隨著時(shí)間的推移而發(fā)育并相互作用。通過創(chuàng)建全身器官的這些“細(xì)胞圖譜”，他們希望揭示各種疾病和生物發(fā)育的機(jī)制。

“這項(xiàng)技術(shù)正在對(duì)生物學(xué)產(chǎn)生變革性影響，因?yàn)樗朔私M織中細(xì)胞生物學(xué)研究的主要局限性 – 處理混合細(xì)胞群，”醫(yī)學(xué)博士Pietro De Camilli，神經(jīng)科學(xué)教授John Klingenstein教授和細(xì)胞生物學(xué)教授說。

生成人體肺的地圖

Kaminski的實(shí)驗(yàn)室研究人類肺部疾病。在他職業(yè)生涯的早期，他是第一個(gè)提供肺纖維化患者在人類肺部表達(dá)的所有基因的檔案的人。這種特征是有益的，并導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物和疾病機(jī)制，但受到限制，因?yàn)檠芯咳藛T無法區(qū)分這些變化是由于細(xì)胞類型的變化還是基因表達(dá)的變化。現(xiàn)在，使用單細(xì)胞基因分析技術(shù)，Kaminski和耶魯大學(xué)肺病，重癥監(jiān)護(hù)和睡眠醫(yī)學(xué)科（Yale-PCCSM）的其他研究人員正在分析晚期肺病患者樣本中的所有細(xì)胞，例如特發(fā)性肺纖維化（IPF）和慢性阻塞性肺?。–OPD）.他們發(fā)現(xiàn)了新的細(xì)胞類型，已知細(xì)胞譜的變化，并揭示了不同細(xì)胞類型之間的相互作用。

“你很少在科學(xué)中看到全新的東西，”卡明斯基說?！拔覀儾粌H能夠識(shí)別肺部的所有細(xì)胞類型以及它們?cè)诩膊≈械淖兓?，而且在IPF中識(shí)別出以前未被識(shí)別的細(xì)胞群。

“我們突然發(fā)現(xiàn)不遵守常規(guī)規(guī)則的細(xì)胞，我們現(xiàn)在可以通過更具體的方法靶向這些細(xì)胞，”他說。“如果你能理解什么是壞細(xì)胞以及細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)是如何變化的，從理論上講，它不僅有可能阻止這些疾病，而且實(shí)際上可以治愈它們。

單細(xì)胞數(shù)據(jù)是變革性的，但即使公開，也不是很容易訪問，因?yàn)樗枰冗M(jìn)的計(jì)算方法。因此，Kaminski和他的團(tuán)隊(duì)提供數(shù)據(jù)共享和傳播門戶，允許自由探索數(shù)據(jù)?！爱?dāng)我查看數(shù)據(jù)時(shí)，我說我們必須使其民主化，因此我們開發(fā)了門戶網(wǎng)站，允許研究人員免費(fèi)訪問數(shù)據(jù)，即使他們不是生物信息學(xué)專家。不同的細(xì)胞圖譜可以在耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的肺病，重癥監(jiān)護(hù)和睡眠醫(yī)學(xué)網(wǎng)頁上找到。

胚胎發(fā)育的單細(xì)胞分析

單細(xì)胞技術(shù)也幫助研究人員對(duì)胚胎的發(fā)育進(jìn)行獨(dú)特的觀察。Zachary Smith博士，遺傳學(xué)助理教授，研究早期胚胎發(fā)育中的表觀遺傳調(diào)控。他的實(shí)驗(yàn)室研究了環(huán)境如何很早就改變胚胎的結(jié)構(gòu)，以及這些變化如何可能導(dǎo)致有害的長(zhǎng)期影響，如流產(chǎn)和其他不良妊娠結(jié)果。

小鼠胚胎中產(chǎn)生了圖像，顯示妊娠6.5天（左）至9天之間僅60小時(shí)內(nèi)的重大變化。

史密斯的目標(biāo)是了解導(dǎo)致正常發(fā)育過程出錯(cuò)的分子觸發(fā)因素。為此，他研究了一種稱為原腸胚形成的過程 – 胚胎發(fā)育過程的早期階段，其中胚胎經(jīng)歷實(shí)質(zhì)性重組 – 使用單細(xì)胞方法。他的實(shí)驗(yàn)室研究的時(shí)間間隔非常短 – 在原腸胚形成之前，小鼠胚胎非常簡(jiǎn)單，但在大約兩天內(nèi)它們會(huì)生長(zhǎng)成包括數(shù)十種不同的細(xì)胞類型。由于這種結(jié)構(gòu)變化發(fā)生得如此之快，研究人員很難確定事情何時(shí)或如何出錯(cuò)。單細(xì)胞技術(shù)提供了一個(gè)前所未有的機(jī)會(huì)來研究這個(gè)早期發(fā)育窗口，為科學(xué)家提供新的治療或診斷見解。

“目前，我們只有非常簡(jiǎn)單的路標(biāo)來了解胚胎發(fā)育中正在發(fā)生的事情，”史密斯說?！昂茈y理解各種基因如何與哺乳動(dòng)物和人類發(fā)育的具體細(xì)節(jié)相關(guān)，但這些工具讓我們有機(jī)會(huì)了解發(fā)育早期階段的哪些方面會(huì)伴隨我們余生。

從頭到腳的單細(xì)胞分析

Brian Hafler，醫(yī)學(xué)博士，博士，眼科和視覺科學(xué)以及病理學(xué)助理教授，研究眼部疾病，重點(diǎn)是與年齡相關(guān)的黃斑變性。對(duì)于患有視力喪失和不可逆失明的患者，對(duì)治療的醫(yī)療需求尚未得到滿足。他說，細(xì)胞圖集“有點(diǎn)像字典”。使用單細(xì)胞技術(shù)，Hafler可以分析視網(wǎng)膜每個(gè)細(xì)胞中的所有不同RNA分子。他希望利用這項(xiàng)研究來確定神經(jīng)炎癥的作用以及可能有助于預(yù)防視力喪失的關(guān)鍵途徑。

“尖端的單細(xì)胞技術(shù)和創(chuàng)建細(xì)胞圖譜為識(shí)別眼病的細(xì)胞驅(qū)動(dòng)因素，關(guān)鍵炎癥途徑以及改善黃斑變性或青光眼等疾病患者的生活質(zhì)量的療法提供了無與倫比的機(jī)會(huì)，”Hafler說?！斑@有助于導(dǎo)致推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展的醫(yī)學(xué)科學(xué)突破。

在心血管研究中心，醫(yī)學(xué)（心臟病學(xué)）教授John Hwa，醫(yī)學(xué)博士，博士，在過去十年中一直專注于血小板研究。傳統(tǒng)上，血小板被認(rèn)為是一組同質(zhì)的細(xì)胞，僅在血液凝固中起作用，但現(xiàn)在，Hwa正在研究它們?cè)诟鞣N過程中的作用。這部分是通過單細(xì)胞分析實(shí)現(xiàn)的，該分析表明血小板比以前認(rèn)為的要多樣化得多。

這些技術(shù)正在幫助Hwa弄清楚健康和患病血細(xì)胞中發(fā)生了什么。通過他的研究，他希望學(xué)習(xí)如何靶向有助于對(duì)抗癌癥擴(kuò)散和生長(zhǎng)的血小板，衰老過程如何隨著時(shí)間的推移改變血小板等等?！拔覐膩頉]有想過我會(huì)像現(xiàn)在這樣對(duì)血小板如此感興趣和熱情，”Hwa說。

遺傳學(xué)助理教授Monkol Lek博士使用單細(xì)胞分析來更好地了解細(xì)胞在空間和時(shí)間上是如何發(fā)育的。他的實(shí)驗(yàn)室專注于罕見疾病遺傳學(xué)，特別是罕見肌肉疾病，并正在努力創(chuàng)建非常廣泛的骨骼肌器官系統(tǒng)的兒科細(xì)胞圖譜。

大多數(shù)兒科細(xì)胞圖譜從嬰兒期到成年期分為四個(gè)不同的發(fā)育組。這些組代表了組織發(fā)育的重要階段，其中身體經(jīng)常發(fā)生重大變化。主要的肌肉疾病，以及許多其他疾病，經(jīng)常在這些階段開始出現(xiàn)?！拔覀兛梢允褂脝渭?xì)胞分析來更好地了解人體肌肉如何在細(xì)胞水平上發(fā)育，以及人類疾病如何發(fā)展，”Lek說。

耶魯大學(xué)的單細(xì)胞研究

單細(xì)胞技術(shù)的使用在各個(gè)學(xué)科中都很普遍。例如，細(xì)胞生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系的教師已經(jīng)開始進(jìn)行研究，以更好地了解我們最復(fù)雜的器官大腦中的不同細(xì)胞類型和功能狀態(tài)，以及研究帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病。耶魯大學(xué)涉及單細(xì)胞分析的其他高級(jí)研究包括揭示阿爾茨海默病的性別特異性差異以及了解嚴(yán)重COVID-19患者的免疫反應(yīng)。

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