21世紀經(jīng)濟報道記者 季媛媛 上海報道 ADC（抗體偶聯(lián)藥物）無疑成為了近年腫瘤領(lǐng)域的研究熱點之一。一方面，在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，榮昌生物、阿斯利康等中外藥企接連展示了ADC藥物的研究成果；另一方面，默沙東也于近日也傳出有意收購ADC企業(yè)龍頭Seagen，加速布局ADC市場。
實際上，隨著近年來ADC藥物臨床研究成果的不斷披露，入局這一市場的企業(yè)不斷增加，ADC這一“網(wǎng)紅”產(chǎn)品更是引起廣泛關(guān)注。據(jù)西南證券數(shù)據(jù)，近年來多款A(yù)DC藥物獲批上市，市場規(guī)?？焖僭鲩L，2019年至今全球共有9款A(yù)DC藥物上市，超過此前近二十年之和。2021年全球ADC藥物銷售額超過50億美元，2014-2021年均復(fù)合增長率約30%。
這主要也是基于ADC相較于化療藥物毒性更可控，新一代ADC取得了顯著優(yōu)于化療療法的臨床治療數(shù)據(jù)。相較傳統(tǒng)靶向療法，ADC進一步拓寬了治療人群：應(yīng)用于未被傳統(tǒng)靶向療法覆蓋的新靶點；針對老靶點，應(yīng)用于對傳統(tǒng)靶向療法不響應(yīng)的患者；針對老靶點，拓展靶點蛋白表達量較低的患者群體。
此前，黑龍江省腫瘤防治研究所所長、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長張清媛在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，ADC藥物之所以如此受關(guān)注，也源于這類藥物確實有比較好的療效。從藥物的作用機制來看，更具有特異性，由于抗體攜帶的藥物靶向性更強，攜帶著細胞毒的藥物，往往這個毒素，細胞毒性更強，有高效的殺傷，例如DS-8201，這樣的藥靶向性到腫瘤細胞，還具有旁觀者效應(yīng)，療效好，安全性也不錯，所以臨床特別受到期待。
“現(xiàn)在很多藥企都在開發(fā)ADC藥物，也不能太盲目。ADC的藥物研發(fā)已經(jīng)發(fā)展到第三代了，還出現(xiàn)了雙靶向的ADC，它們也確實在療效上、安全性上存在著一些差異。我們臨床特別希望有療效更好、安全性更高的藥物能上市?！睆埱彐抡f。
ADC藥物市場競爭白熱化
自2000年輝瑞的ADC藥物Mylotarg首次面世至今，ADC藥物也成為新藥研發(fā)的熱門賽道，其火熱程度可以媲美2018年P(guān)D-1單抗剛剛登陸國內(nèi)時的情形。
根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至目前，全球已有13個ADC藥物上市，其中從2000-2016年的16年時間中，共計3個ADC藥品推向市場，近五年ADC藥物已經(jīng)有累計10個產(chǎn)品推向市場。從國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)管線來看，ADC藥物已成為全球創(chuàng)新藥企布局的重點方向，3-5年可能會迎來新的高峰。從適應(yīng)癥和靶點分布來看，腫瘤是目前聚焦的核心方向，但重心已從血液瘤轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤，HER2仍然是熱門靶點，但新靶點的探索也愈發(fā)多樣化。
不僅如此，ADC管線交易熱度升高，海外藥企引進ADC項目更是不斷著眼于新靶點或新技術(shù)平臺。自2013年以來，國內(nèi)外企業(yè)加速布局ADC藥物，管線交易數(shù)量持續(xù)上升。2019年以來數(shù)個重磅品種接連刷新交易金額上限。2019年4月，阿斯利康與第一三共達成總額69億美元的交易，引進新一代HER2 ADC藥物Enhertu；2020年9月，吉列德斥資210億美元收購生物科技公司Immunomedics，該公司旗下?lián)碛蠪irst in class ADC藥物Trodelvy。此前2019年4月，云頂新耀以8.35億美元與Immunomedics公司達成獨家許可協(xié)議，獲得Trodelvy在大中華區(qū)、韓國及一些東南亞國家和地區(qū)的開發(fā)、注冊和商業(yè)化權(quán)益。2022年6月10日，國家藥監(jiān)局批準云頂新耀Trop2 ADC療法注射用戈沙妥珠單抗（Trodelvy；IMMU-132）上市，Trodelvy是全球也是國內(nèi)首款獲批的Trop2 ADC藥物。
隨著多款重磅品種頻出，多款A(yù)DC藥物銷售額屢創(chuàng)佳績。西南證券統(tǒng)計指出，受益于ADC藥物逐步擴大的適應(yīng)癥以及優(yōu)異的療效，ADC藥物銷售屢創(chuàng)佳績。2021年全球ADC銷售額近50億元美元，2014-2021年均復(fù)合增長率約30%。Adcetris于2011年獲批，2021年全球銷售約12.7億美元。Kadcyla于2013年獲批，2021年全球銷售額約21.3億美元。新一代ADC藥物未來增長潛力巨大，Enhertu、Padcev均于2019年獲得FDA批準上市，2021年銷售額分別為5億和3.4億美元，《Nature》預(yù)計上述兩款藥物2026年銷售分別將達到62億美元和35億美元。
據(jù)行業(yè)機構(gòu)統(tǒng)計，目前全球共有400余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的超過200個。國內(nèi)共有170余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的近60個。
針對ADC藥物研發(fā)投入火熱，管線數(shù)量蓬勃增長的情況，阿斯利康中國副總裁、醫(yī)學(xué)事務(wù)部負責人楊海英在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時指出，隨著抗體偶聯(lián)技術(shù)的不斷迭代，ADC藥物越來越多的潛力在被挖掘。ADC這一領(lǐng)域還有相當多的探索機遇：
一是，ADC是非常好的機制，抗體連接化療藥物，可以把兩個經(jīng)典的、經(jīng)過多年驗證的腫瘤的解決方案整合在一起。但在不同的腫瘤疾病領(lǐng)域，它的靶點生物學(xué)特性可能不太一樣。有的是蛋白表達水平，有的是基因突變水平，還有的是基因增值水平。所以，我們需要對不同疾病的生物學(xué)特性，對于靶點進行更多的探索和研究。
二是，當疾病發(fā)生進展的時候，需要通過怎樣的方式解決耐藥性的問題？ADC聯(lián)合治療是一個相當重要的治療策略。比如ADC連接小分子、連接免疫治療，這些方面我們未來都需要進行探索。
三是，雙靶點的bispecific antibody（雙特異性抗體）被認為是一大趨勢。一個腫瘤細胞上可能有不同的靶點，未來如何把不同靶點的驅(qū)動基因雙抗能夠再連接化療藥物，產(chǎn)生更加大的作用。即如何推動雙靶點ADC研究發(fā)展，未來也可能是一個趨勢。
“醫(yī)藥行業(yè)是以科學(xué)和研究作為積累的行業(yè)，更基于對于疾病領(lǐng)域的認知。這也要求入局者通過不斷的科研探索，加深對疾病biomarker（生物標志物）和靶點基因組學(xué)更深度的認知，未來開發(fā)出更加精準的腫瘤治療方案，真正幫助到患者，這是需要大家共同關(guān)注的問題。”楊海英強調(diào)。
突破技術(shù)壁壘成行業(yè)趨勢
盡管ADC藥物市場備受關(guān)注，但是對ADC藥物毒性的擔憂也一度使得這一藥物領(lǐng)域備受質(zhì)疑，如何平衡藥物的有效性和安全性也成為臨床專家備受關(guān)注的一大方向。
張清媛指出，正確的靶標、抗體、連接子，以及有效的載荷，是影響到ADC藥物的四個關(guān)鍵因素。一方面，要有一個穩(wěn)定可靠的連接子，連接抗體、有效載荷，能夠讓它在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，到達腫瘤細胞內(nèi)能夠迅速裂解，有選擇性的把細胞毒載荷傳導(dǎo)到腫瘤細胞內(nèi)，減少不良反應(yīng)。另一方面，藥效足夠強的細胞毒藥物連到抗體上，這樣才能毒性低、療效好?，F(xiàn)在第一代的藥物，由于有效載荷效率比較低，達到最大耐受劑量的效果有限。
第二代ADC藥物采用了更高的毒素和更穩(wěn)定的連接子，但連接子不能夠“可逆”，所以也影響到了療效。第三代的ADC應(yīng)用了更好的技術(shù)，能夠載的細胞毒分子更多，細胞毒分子更有效，精準度更高，而且是可裂解的連接子，具有旁觀效應(yīng)，療效高、毒性低，所以這樣的一些藥物在臨床上也會顯示出更好的療效和安全性。此外，不同藥物，由于生產(chǎn)技術(shù)不一樣，可能還存在很大的差異。
“藥物的安全性特別重要。如果不安全，在臨床上療效再好也不被歡迎，尤其是那些嚴重的不良反應(yīng)?！睆埱彐抡J為，我們覺得只有真正給患者帶來獲益的同時安全可控的藥物，才能最終獲得藥物更好的應(yīng)用、上市，走向臨床?，F(xiàn)在ADC藥物有獨特的作用機制，針對不同靶點的ADC發(fā)展很快。我們看到針對HER2的ADC，不單單在乳腺癌、胃癌，HER2基因擴增的實體腫瘤患者，未來可能從這一藥物中獲益。
對此，楊海英在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時也指出，從結(jié)構(gòu)上來看，ADC是一個抗體，通過一個連接子，把化療藥物偶聯(lián)起來。雖然現(xiàn)在業(yè)內(nèi)抗體偶聯(lián)藥物很多，但不同的抗體偶聯(lián)的工藝決定了它們的差異非常大。
具體而言：首先，抗體是全部人源性，還是有部分動物源性。本身抗原不一樣，免疫的抗原反應(yīng)也不一樣；其次，抗體能否準確地通過靶點識別這些腫瘤細胞，把偶聯(lián)的化療藥物送進腫瘤細胞里去；再者，連接子是否足夠穩(wěn)定，進入肌體后多久分解，能承載幾個化療藥物分子，等等?？梢娝幬锓肿咏Y(jié)構(gòu)決定了各個點上的差別可能會帶來極大的差異。
我們也看到，ADC藥物在HER2低表達的乳腺癌上也有效，未來研發(fā)更加有效的ADC藥物是未來治療的方向。不單單是針對HER2，在淋巴瘤治療領(lǐng)域里也會具有較好的研發(fā)前景。不過，在抓住市場情景之前，正如張清媛教授所言，由于ADC結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜，影響藥物臨床效果的因素繁多，較高的開發(fā)難度帶來多重壁壘。因此，企業(yè)如何打通技術(shù)壁壘也成為一大方向。
這也解釋了包括第一三共、Seagen在內(nèi)的全球ADC研發(fā)巨頭們在技術(shù)平臺上搭建的關(guān)鍵性。據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者了解，第一三共DXdADC技術(shù)平臺很好地平衡了ADC藥物療效和毒性間的矛盾，在linker、毒素和偶聯(lián)技術(shù)上均有所創(chuàng)新，利用該技術(shù)平臺有六款以上的產(chǎn)品在研，其中Enhertu已經(jīng)成功的實現(xiàn)商業(yè)化。
Seagen獨步全球ADC領(lǐng)域20余年，其vc-MMAE平臺是目前使用最廣泛的ADC技術(shù)，手握該技術(shù)也使得Seagen股價自2001年上市至2021年最高漲幅達到20倍。在全球已經(jīng)上市的13款A(yù)DC藥物中，Seagen參與研發(fā)的ADC藥物就有3款，其中Adcetris終結(jié)了難治性霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域40多年治療方案沒有改變的歷史，成為霍奇金淋巴瘤一線治療的新標桿。
“有些抗體偶聯(lián)藥物只能連接四個化療藥物分子，有的不僅可以連接八個，還能夠很好地控制化療藥物的毒性，進入腫瘤細胞之后可以產(chǎn)生非常好的殺傷作用，同時具有很好的透膜作用，能夠再回到腫瘤細胞的細胞膜的表面，形成旁觀者效應(yīng)?！睏詈Ｓ⒎Q，ADC藥物分子結(jié)構(gòu)決定了各個鏈接點的不同可能帶來藥物的有效性、安全性極大的差異，因此，不同的抗體偶聯(lián)藥物在不同的疾病上，真正的臨床效果究竟如何，還是要以臨床研究證據(jù)作為基本的根據(jù)點之一。
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